Recientemente, se ha asociado un nuevo haplotipo compuesto por dos variantes no codificantes, CYP2C18 NM_000772.3:c.*31T (rs2860840) y NM_000772.2:c.819+2182G (rs11188059), denominado “CYP2C:TG”, con el metabolismo ultrarrápido de varios sustratos de CYP2C19. Dado que el mecanismo subyacente y la relevancia clínica de este efecto siguen siendo inciertos, en este trabajo analizamos datos in vivo e in vitro existentes para determinar la magnitud del efecto del haplotipo CYP2C:TG.
En nuestro trabajo recientemente publicado en Clinical Pharmacology and Therapeutics (Clin Pharmacol Ther. 2023 Aug 1. doi: 10.1002/cpt.3012), evaluamos el impacto de este haplotipo sobre:
- El impacto de este haplotipo sobre la variabilidad en la farmacocinética de citalopram, sertralina, voriconazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol (sustratos de CYP2C19) en 222 voluntarios sanos.
- La concentración proteica de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 y CYP2C19 en 135 muestras de tejido hepático humano.
- La actividad de CYP2C18/CYP2C19 in vitro medida mediante la formación de N-desmetil atomoxetina tras la incubación de microsomas procedentes de 128 de las 135 muestras hepáticas con atomoxetina.
Nuestros resultados indican que el haplotipo CYP2C:TG no tiene ningún impacto sobre ninguna de las tres variables, mientras que el genotipo de CYP2C19 sí tuvo un impacto grande sobre las tres. Como resultado secundario, observamos que, cuando estaba presente el alelo CYP2C19*17, aumentaba la concentración hepática de CYP2C18, lo que sugiere que la variación genética en CYP2C19 puede ser relevante para el metabolismo global de ciertos fármacos al regular no sólo sus niveles de expresión, sino también los de CYP2C18. Esto va en la línea de lo hipotetizado en nuestro trabajo anterior: Zubiaur P, Gaedigk A. CYP2C18: the orphan in the CYP2C family. Pharmacogenomics. 2022 Nov;23(17):913-916. doi: 10.2217/pgs-2022-0142.
En conclusión, consideramos que no hay pruebas suficientes que respalden la realización de pruebas de genotipado de CYP2C:TG para optimizar ningún tratamiento farmacológico, en contra de lo propuesto por los trabajos iniciales en los que se descubre este haplotipo (Bråten LS, et al, 2022. Clin Transl Sci. 2022 Sep;15(9):2135-2145. doi: 10.1111/cts.13347 y Bråten LS, et al, 2021. Clin Pharmacol Ther. 2021 Sep;110(3):786-793. doi: 10.1002/cpt.2233)
Entrada adaptada por Pablo Zubiaur, basada en la publicación: Zubiaur P, Soria-Chacartegui P, Boone EC, Prasad B, Dinh J, Wang WY, Zugbi S, Rodríguez-Lopez A, González-Iglesias E, Leeder JS, Abad-Santos F, Gaedigk A. Impact of CYP2C:TG Haplotype on CYP2C19 Substrates Clearance In Vivo, Protein Content, and In Vitro Activity. Clin Pharmacol Ther. 2023 Aug 1. doi: 10.1002/cpt.3012. Epub ahead of print. PMID: 37528442.