Frecuencias de alelos farmacogenómicos entre grupos biogeográficos en el biobanco del Reino Unido

Para garantizar la eficacia de la farmacogenética en la atención clínica, es esencial considerar diversos haplotipos/diplotipos. El auge de los biobancos genéticos a nivel mundial ofrece la oportunidad de comprender las frecuencias de distintos alelos farmacogenéticos en diversas poblaciones. En este estudio (Li B, et al. Frequencies of pharmacogenomic alleles across biogeographic groups in a large-scale biobank. Am J Hum Genet. 2023 Sep. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.09.001), los investigadores utilizaron el biobanco del Reino Unido para estimar las frecuencias de alelos farmacogenéticos en cinco grupos biogeográficos. Descubrieron que todos los participantes albergaban al menos una variación genética en las posiciones estudiadas.

Se obtuvieron resultados de genotipado de 200.044 muestras del biobanco procedentes de exomas completos (WES), microarrays y datos imputados, aplicando varios controles de calidad. Se utilizó la herramienta PharmCAT en esta base de datos integrada para extraer las variantes clínicamente relevantes, definir los alelos farmacogenéticos con base en los resultados de genotipos de variantes individuales. Este programa, disponible en: https://pharmcat.org/, también permite generar informes con recomendaciones de prescripción basadas en el genotipo que pueden utilizarse para fundamentar las decisiones de tratamiento y está abierto a cualquier investigador o clínico interesado.

Se analizaron 18 genes y una variante del cluster CYP2C. Se estimaron las frecuencias de alelos, funciones alélicas, diplotipos, fenotipos y puntuaciones de actividad. Se incluyeron una variedad de grupos biogeográficos: europeos, asiáticos centrales y del sur, asiáticos orientales, afroamericanos/afrocaribeños y africanos subsaharianos.

Se validó la precisión de los genotipos en variantes de diez genes (CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, SLCO1B1, TPMT, UGT1A1 y VKORC1) para 133 muestras y se utilizó PharmCAT para caracterizar los diplotipos PGx de los 10 genes, con una precisión del 100% en todos los resultados. Se identificaron 425 alelos farmacogenéticos en 17 farmacogenes, lo que supone el 55,0 % del total de 773 alelos farmacogenéticos especificados en las tablas de definición de alelos del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).

El estudio encontró diferencias en las proporciones de alelos en algunos genes en función del grupo biogeográfico. Por ejemplo, en afroamericanos/afrocaribeños, las prevalencias de alelos en CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 y TPMT difirieron significativamente de otras poblaciones. En africanos subsaharianos, los alelos de CYP2B6 y CYP2C19; en individuos de origen asiático central y meridional, los de SLCO1B1; y en asiáticos orientales, UGT1A1. En general, estos hallazgos resaltan la diversidad de variaciones genéticas en diferentes poblaciones y sus posibles implicaciones para la respuesta a los medicamentos y la medicina personalizada. La Tabla 1 muestra el resultado de porcentaje de alelos y de fenotipos observado en europeos. 

Tabla 1. Alelos y fenotipos farmacogenéticos observados* en población europea.

Gen	Alelos (%)		Fenotipos (%)
G6PD	Seattle   A   Resto	0,100 0,030 0,100	Deficiente   Variable   Indeterminado   Sin resultado	0,001 0,169 0,004 0,044
CYP2C9	*1   *2   *3   *11   *12   Resto	79,760 13,270 6,220 0,290 0,240 0,220	Normal (AS:2,0)   Intermedio (AS1,5)   Intermedio (AS1,0)   Lento (0,5)   Lento (0,0)   Indeterminado	63,595 22,036 12,149 1,767 0,293 0,160
DPYD			Intermedio (AS1,5)   Intermedio (AS1,0)   Lento (0,5)   Lento (0,0)	5,652 1,213 0,044 0,003
CYP2B6	*1   *5   *9   *2   *7   Resto	70,40 10,48 5,92 4,41 2,15 6,64	Ultrarrápido   Rápido   Normal   Intermedio   Lento   Indeterminado   Sin resultado	0,006 0,308 63,188 34,630 5,832 4,598 0,438
CYP2C19	*1   *17   *21   *38   *8   Resto	57,53 21,30 4,30 6,11 0,30 0,45	Ultrarrápido   Rápido   Normal   Probable intermedio   Intermedio   Probable lento   Lento   Indeterminado   Sin resultado	4,554 26,657 40,008 0,018 26,109 0,003 2,471 0,149 0,031
CYP3A5	*3   *1   *6   *7   *3+*8	93,150 6,670 0,070 0,003 0,002	Normal   Intermedio   Lento   Indeterminado   Sin resultado	0,522 12,506 86,969 0,001 0,003
NUDT15	*1   *6   *9   *12   *3   Resto	99,27 0,27 0,21 0,04 0,20 0,01	Probable intermedio   Intermedio   Lento   Indeterminado   Sin resultado	0,001 0,824 0,002 0,543 0,087
TPMT	*1   *2   *12   Resto	99,55 0,26 0,06 0,13	Normal   Probable intermedio   Intermedio   Lento   Indeterminado   Sin resultado	90,861 0,014 8,677 0,129 0,302 0,017

 

*Esta tabla no refleja la frecuencia real de todos los alelos más prevalentes en europeos, ya que algunos de ellos, como TPMT*3A o CYP2C19*3, no fueron detectados como consecuencia de las limitaciones del software PharmCAT.

Al combinar los datos de este estudio con las tablas de frecuencia del CPIC, se obtuvieron frecuencias para 497 alelos farmacogenéticos distintos, lo que representa un aumento del 40% en comparación con la información contenida únicamente en las tablas de frecuencia del CPIC. La cobertura de la frecuencia de los alelos varió en cada grupo biogeográfico, siendo el grupo europeo el que tuvo el mayor aumento (aproximadamente 75%), seguido por el de Asia central y meridional (75%), el de Asia oriental (78%), el de afroamericanos y afrocaribeños (55%) y africanos subsaharianos (16%). El estudio encontró que, si bien las proporciones de los fenotipos farmacogenéticos pueden ser similares en diferentes grupos, los alelos específicos y sus funciones variaban.

Los autores destacan la importancia de realizar pruebas para detectar tantos alelos como sea posible, independientemente de la frecuencia de la población, para informar con precisión a los individuos afectados. No realizar pruebas para todos los alelos conduce a la sobreestimación de alelos *1 en los estudios, lo que puede confundir el análisis de datos y afectar la identificación de fenotipos inesperados.

Este estudio resulta de gran relevancia por el elevado número de muestras que recoge este biobanco y la representación de diversas poblaciones. Sin embargo, cabe señalar que presentaba algunas limitaciones importantes. Una de ellas es que el estudio muestra algunos resultados sorprendentes en la frecuencia de ciertos alelos y diplotipos de determinados genes (por ejemplo, ausencia de alelos *4 y *6 para CYP2B6, ausencia de alelos *3 y *4 para CYP2C19 o ausencia de alelo *2 para NUDT15 entre otros). Estos resultados son debidos en gran parte a que algunas variantes no superaron los controles de calidad que impone PharmCAT para dar por válido el genotipo en variantes concretas. Como estos datos provienen de microarrays y secuenciación masiva, únicamente aquellos datos con excelente calidad y cobertura pasan el control de calidad, lo que puede dar lugar a la no detección de alelos muy prevalentes. Además, el estudio se centró solo en un subconjunto específico de genes incluidos en las directrices CPIC, y no incluyó todos los farmacogenes.

Estos resultados sugieren que PharmCAT es una herramienta valiosa para la investigación farmacogenética y la práctica clínica, que permite el análisis de bases de datos grandes procedentes de secuenciación NGS y genotipado por microarrays, aunque presenta ciertas limitaciones. Otras tecnologías alternativas y complementarias como el genotipado de variantes, la secuenciación Sanger, o la secuenciación masiva long read ayudan a la correcta y completa caracterización de variantes en farmacogenes.

 

Entrada adaptada por Sergio Mosquera Ferrer, basada en la publicación: Li B, Sangkuhl K, Whaley R, Woon M, Keat K, Whirl-Carrillo M, Ritchie MD, Klein TE. Frequencies of pharmacogenomic alleles across biogeographic groups in a large-scale biobank. Am J Hum Genet. 2023 Sep 20:S0002-9297(23)00314-2. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.09.001. Epub ahead of print. PMID: 37757824.