La farmacogenética se centra en la determinación de variantes genéticas en enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos, así como en transportadores asociados con su distribución y excreción o en dianas relacionadas con su respuesta (1,4). Cambios en la estructura de estas enzimas o transportadores pueden afectar a su función, lo que puede alterar los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción, y en consecuencia, la concentración plasmática de un fármaco, una respuesta insuficiente o un mayor riesgo de reacciones adversas medicamentosas (RAM) (5). La detección de estas variantes contribuye a la aplicación de una medicina individualizada que optimiza la respuesta al tratamiento (1,5). No todas las variaciones genéticas tienen repercusión clínica (2). Las que si la tienen pueden emplearse de manera anticipada para predecir el riesgo de fracaso terapéutico o de toxicidad exacerbada, lo que permite ajustar dosis o buscar alternativas de tratamiento para evitar esas complicaciones (5). Por ejemplo, determinadas variantes en el gen DPYD pueden determinar un fenotipo metabolizador intermedio o lento de DPD, la principal enzima responsable de la eliminación de fluoropirimidinas, una familia de agentes quimioterapéuticos cuya acumulación es potencialmente mortal; el genotipado previo y el ajuste de dosis anticipado reduce significativamente el riesgo de toxicidad severa y muerte (3).
En 2017, se creó Phamacogene Variation Consortium (PharmVar) que es un consorcio internacional que colabora con otras organizaciones como Pharmacogenomics Research Network (PharmaGKB) y el Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), perteneciente y gestionado por Children´s Mercy Hospital, Kansas City, Estados Unidos. El objetivo de este consorcio es la creación de una base de datos para el registro de variantes farmacogenéticas basadas en haplotipos que funcione como un repositorio central y global. La base de datos proporciona una nomenclatura genética única, consensuada y unificada de las variantes genéticas de los principales farmacogenes relevantes, que puede ser consultada por los diferentes profesionales que desempeñan su trabajo dentro de este campo. Conocer la estructura en forma de haplotipo de las distintas variantes de un gen permite determinar de manera inequívoca su función, mientras que la consideración de variantes individuales puede no se lo más apropiado clínicamente.
A principios de los 90, se descubrieron las primeras variantes en genes del citocromo P450 (CYP), que fueron incrementando en los años posteriores. La cantidad de variantes generó la necesidad de crear una nomenclatura adecuada y estandarizada para nombrarlas. En 1996, un grupo de expertos liderado por Ann Daly y Magnus-Ingelman-Sundberg, propuso el sistema de nomenclatura de alelos estrella o asterisco, que usa una combinación de números y letras para nombrar los diferentes haplotipos. Se aplicó, por primera vez, en el gen CYP2D6. En 2002, se evidenció que estas nuevas variantes no podían publicarse en papel, por lo que se creó la base de datos de nomenclatura del alelo humano CYP 450 (antiguamente disponible en: cypalleles.ki.es/, dominio ya retirado en la actualidad). Para evitar la desaparición de esta base de datos, en 2017, se creó PharmVar, que asumió la tarea de continuar con la caracterización de farmacogenes. Desde entonces, y a partir de 2018, se ha avanzado en los procesos de curación de otros genes CYP y diferentes de CYP: gen NUDT15, SLCO1B1…; el último gen que se traspasó a PharmVar fue en 2022 y es el CYP2A6 que produce el enzima responsable del metabolismo de la nicotina. Se tiene pensado incluir los genes NAT1 y NAT2 (Arylamina N-aceltyltransferases) próximamente, transicionar CYP1A2 y, recientemente, se ha actualizado la nomenclatura de CYP4F2.
La nomenclatura del asterisco comprende:
- Nombre del gen.
- Asignación del alelo principal (*)
- Asignaciones de subvariantes con una cadena numérica.
El alelo *1 hacer referencia al alelo de referencia, de acuerdo con las distintas secuencias de referencias que se pueden encontrar, que, habitualmente, pero no necesariamente, es uno de los más prevalentes y de función normal. A partir de ese, en función del tipo de variante presente, se van asignando secuencialmente el resto de subalelos o grupos alélicos. Para cada designación de asterisco, el haplotipo (o subalelo) que se descubre en primer lugar suele ser el alelo más frecuente y se nombra como 001 y los subalelos descubiertos posteriormente se agrupan bajo esa designación de subalelo con número consecutivos, todos agrupados bajo el mismo grupo alelo. Por ejemplo, 2.001, *2.002, y hasta el *2.037, en caso de haber 37 subalelos, se agrupan bajo el grupo alélico *2 por compartir la variante o variantes principales del grupo alélico *2, y, entre ellos, difieren en variantes adicionales sin peso suficiente para recibir una designación alélica nueva. Además, a cada haplotipo se le asigna una identificación de PharmVar.
Los haplotipos bajo una designación de asterisco (subalelos) tienen una función similar. Para designar un nuevo alelo principal hay que demostrar que contiene al menos a un cambio de aminoácido o que afecte a la transcripción, empalme, traducción o actividad de la proteína (variantes “core” o principales). Si un haplotipo contiene dos o más de estas variantes, recibe una designación alélica (grupo alélico) nueva. Los nuevos haplotipos con variantes core conocidas y nuevas variantes intrónicas o exónicas sinónimas se catalogan somo subalelos del grupo alélico preexistente. Si una variante core tiene un impacto funcional superior a otra variante core (por ejemplo, una variante de pérdida completa de función y otra de reducción de función), y estas son halladas formando parte de un mismo haplotipo, este se cataloga como subalelo del grupo alélico preexistente definido por la variante core con mayor impacto; si el impacto es idéntico, se agrupa como subalelo del grupo alélico con número de asterisco más bajo.
NUEVOS ALELOS Y PANELES DE EXPERTOS
En la actualidad, PharmVar cataloga nuevos alelos o subalelos si estos no se basan en datos experimentales procedentes de la secuenciación completa del gen. Si se ha descubierto mediante NGS, debe detallarse bien la plataforma y el tipo de secuenciación realizada e igualmente ocurre con la secuenciación Sanger, que debe confirmarse. Las regiones que contribuyen a la nomenclatura de los farmacogenes no son siempre las mismas, ya que cada gen tiene sus particularidades; estas regiones son debatidas extensamente y decididas por los paneles de expertos PharmVar.
En caso de que se encuentre un haplotipo nuevo no catalogado en PharmVar, la página ofrece un apartado para recibir propuestas para solicitar la definición de un nuevo alelo al que se puede acceder en la pestaña “Submissions”. En caso de considerarse con suficiente evidencia se le asigna un número de alelo o subalelo nuevo. Para ello, existe una plataforma online donde se introducen los datos del nuevo haplotipo, que debe rellenarse también en una plantilla de excel.
A veces, es complicado asegurar experimentalmente la existencia de un haplotipo de un determinado gen con suficiente evidencia. En genes pequeños, es más sencillo que en genes grandes. Cuando hay suficientes datos de alta calidad que demuestran la existencia del mismo, se asigna un nivel de evidencia definitivo. Si la metodología empleada presenta alguna limitación pequeña, se puede asignar un nivel de evidencia moderado. Finalmente, si no se ha secuenciado completamente la secuencia que contribuye a la nomenclatura del gen, o si existe incertidumbre sobre la fase (cromosoma en que se encuentra la variante), el alelo puede recibir un nivel de evidencia limitado. No obstante, ya no se aceptan estos alelos, sino que son alelos antiguos de cypalleles.ki que han sido mantenidos en la página web por prudencia.
Todas las “submissions”, o solicitudes para recibir un nuevo número de alelo o subalelo catalgoado en PharmVar, son evaluadas y revisadas por un panel de expertos de PharmVar, que es diferente para cada gen, y se ayuda de un consorcio de miembros que da su opinión sobre esta información. A su vez, esto es revisado por la junta de asesores científicos y la junta directiva de PharmVar. Una vez definido un nuevo alelo o subalelo, esta información se introduce en la web, que es de libre acceso para cualquier persona que quiera consultarla y posee una licencia creative commons. El panel de expertos de cada gen, así como el país y la institución a la que pertenecen, se puede consultar en https://www.pharmvar.org/expert-panels.
De esta información se nutren otras organizaciones como CPIC y PharmaGKB relacionadas con la farmacogenética, que son habitualmente consultadas desde los servicios de farmacogenética y los diferentes laboratorios, ya sean laboratorios de investigación, laboratorios clínicos o laboratorios comerciales. Se debe utilizar esta nomenclatura, con base en la cual se definen los fenotipos farmacogenéticos y se elaboran los informes clínicos, pues es la considerada de referencia en farmacogenética.
La información detallada de cada gen y su nomenclatura se encuentra en la pestaña de “GENES” del menú principal, donde se pueden consultar tres apartados:
- PharmVar Genes: información detallada de cada gen. El documento “Read me”, en cada gen, da información específica del mismo. La pestaña “Change Log” muestra las actualizaciones que ha ido teniendo el gen. En algunos genes, hay otra pestaña llamada “structural variation”, que contiene información sobre variaciones estructurales. Es posible elegir la secuencia de referencia: RefSeqGene sequence, GRCh37, GRCh38. En la tabla inferior, se reflejan las variantes, su identificador de PharmVar y los niveles de evidencia. En la última columna, se muestra la función clínica de cada variante, según CPIC, ya sea normal, de reducción o perdida completa de función, incierta, etc., y los estudios en los que se basa esta información. La herramienta “The Comparative Allele Viewer” (CAVE) permite comparar las distintas variantes contenidas en cada alelo.
- Gene content and Prioritization: criterios para priorizar los diferentes genes. Se usa un sistema de clasificación de genes que puntúa de 0-100 según varias condiciones como la cantidad de información de los alelos, número de artículos publicados, la función clínica del alelo en CPIC o el estado del gen, así como el nivel de anotación clínica asignado en PharmGKB entre otras. También se tiene en cuenta la patogenicidad del gen. Esta clasificación se actualiza periódicamente.
- PharmVar Standards: estándares que son aplicados a todos los genes y que es aconsejable consultar antes de usar la base de datos.
PharmVar ofrece una pestaña de recursos donde se accede a enlaces a otras bases de datos de utilidad como RefSeqGene, y bases de datos para otras enzimas metabolizadoras diferentes del CYP. También da acceso a las publicaciones, servicios de interfaces de programación de aplicaciones (“API services”) y opción para descargar bases de datos de PharmVar.
Este consorcio irá actualizando y aumentando la información sobre cada uno de estos genes a medida que se genere nueva evidencia estructural para cada uno de ellos, y de nuevos farmacogenes que sean considerados con potencial relevancia clínica, sirviendo de marco de referencia para la comunidad farmacogenética internacional.
Entrada elaborada por:
Lucía Ruiz Sanjuán1, Pablo Zubiaur Precioso2
1Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario de La Princesa.
2Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de La Princesa, Universidad Autónoma de Madrid.
Bibliografía:
- Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar) at www.PharmVar.org. Gaedigk et al. 2021, CPT 110:542-545 (PMID 34091888), Gaedigk et al. 2020, CPT 107:43-46 (PMID 31758698), Gaedigk et al 2019, CPT 105:29-32, and Gaedigk et al. 2018, CPT 103(3):399-401 (PMID 29134625).
- Oromí Durich.Farmacogenética: nuevas perspectivas terapéuticas. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-farmacogenetica-nuevas-perspectivas-terapeuticas-13044045
- García-Alfonso, P., Saiz-Rodríguez, M., Mondéjar, R. et al. Consensus of experts from the Spanish Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Society and the Spanish Society of Medical Oncology for the genotyping of DPYD in cancer patients who are candidates for treatment with fluoropyrimidines. Clin Transl Oncol 24, 483–494 (2022). https://doi.org/10.1007/s12094-021-02708-4
- https://www.pharmgkb.org/whatIsPharmacogenomics/response
- Roden, D. M., McLeod, H. L., Relling, M. V., Williams, M. S., Mensah, G. A., Peterson, J. F., & Van Driest, S. L. (2019). Pharmacogenomics. Lancet (London, England), 394(10197), 521–532. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31276-0
- Ana María Wielandt N.a , Mauricio Moreno C.a , Lina Ortiz L. Uso de la farmacogenética como herramienta de precisión en psiquiatría: hacia una medicina personalizada. REV. MED. CLIN. CONDES – 2022; 33(2) 163-173 ]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0716864022000347
